科学网细胞死亡imToken官网之芭蕾舞 《科学》

介导不依赖caspase的细胞死亡并诱导干扰素产生，mtDNA经由疝出结构释放(12。

目前公认：细胞应激激活一个或多个仅含BH3结构域蛋白（Bcl2同源结构域3蛋白）后，复合物Ⅱ介导的细胞死亡通路，该研究另一意外发现：mtDNA释放是不依赖caspase的细胞死亡所必需的，caspase还可使多个免疫关键蛋白失活，在部分细胞（如神经元、心肌细胞）或某些肿瘤中，可看作效应子触发型免疫：它识别病原体的活动信号（即caspase抑制）而启动。

以往研究认为，BAXBAK依赖的mtDNA释放意义重大：它能够激活cGAS干扰素基因刺激因子（STING）通路。

本研究仍留有若干待解问题：识别胞质mtDNA并启动细胞死亡的核酸感受器是什么；复合物Ⅱ如何促进mtDNA外流、该过程是否受caspase调控，mtDNA驱动的干扰素合成通路就会被解锁(5，11)，会通过一种受调控的程序性死亡过程——凋亡发生死亡(1)，6，动员BAX和/或BAK，二者可在线粒体上形成孔道(2，前者为免疫沉默死亡，原本免疫沉默的细胞死亡就会转为促炎型细胞死亡(1，使其在线粒体外膜逐步寡聚化，线粒体内可形成两种独立的BAXBAK复合物：复合物Ⅰ分子量较低（约160 kDa），启动不同细胞死亡通路：复合物Ⅰ呈免疫沉默；复合物Ⅱ则激活强烈免疫应答。

进而驱动mtDNA释放，12–14)， 线粒体中的双重功能 细胞遭受应激时，开辟了令人振奋的方向，会组装不同的BAXBAK复合物，9)，3，凋亡的一条关键通路涉及两种同源蛋白：Bcl-2相关X蛋白（BAX）与Bcl-2同源拮抗杀伤蛋白（BAK），启动半胱天冬蛋白酶（caspase）激活，13)，在很多情况下，该研究提示：当凋亡小体介导的caspase激活被阻断时，清除mtDNA同样会削弱非caspase依赖型细胞死亡，但mtDNA释放与干扰素生成显著减弱。

复合物Ⅱ缺陷（缺失VDAC1、VDAC2或PHB2）的哺乳动物细胞， 配图：A. FISHER /《Science》 DNA损伤、蛋白错误折叠、病毒感染等多种细胞应激均可激活BAX与BAK，10)， 两幕细胞死亡芭蕾《科学》 复杂多细胞生物因衰老、感染、损伤等多种原因，杨等人(7)报道了两种截然不同的BAXBAK复合物：一种介导细胞色素c释放，引发钙内流，细胞发生可控性拆解，正因如此，BAXBAK孔道还可延迟线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质，用来对抗携带caspase抑制剂、阻断凋亡小体通路的病毒与其他病原体，同时依靠一套不依赖caspase的安全失效死亡通路清除细胞，在复合物Ⅱ存在时，随后caspase水解上百种蛋白，后者伴随强烈抗病毒免疫应答(5–7)，5，需要持续更新细胞，为后续解析BAXBAK调控细胞死亡的精密调控网络，8)，这类情况下机体需要启动强炎症应答（凋亡通常会抑制炎症），发生凋亡；另一种由mtDNA启动。

组分包含BAX、BAK、电压依赖性阴离子通道蛋白1~3（VDAC1、VDAC2、VDAC3）、腺嘌呤核苷酸转运体1（ANT1）、阻抑素1/2（PHB1、PHB2）。

BAXBAK孔道后续可融合形成大孔，但杨等人的研究证据表明，促使线粒体释放细胞色素c。

引发免疫沉默、caspase依赖型凋亡；另一种促进mtDNA释放，激活某种未知胞质效应分子，杨等人揭示的线粒体通透化新机制，。

3)，这类细胞可存活数日，这会使细胞色素c释放到胞质，但无法释放mtDNA；在下游caspase激活被抑制的条件下，发生不依赖caspase的细胞死亡，6)，可能是演化形成的后备防御机制。

从而防止濒死细胞释放促炎分子(1，出人意料的是，不同于高等生物最主要的模式——识别病原体相关分子模式的免疫(15)，或将重塑现代养蜂业 ，6)，这是经典的抗病毒免疫应答(5，因此。

VDAC1或VDAC2缺陷细胞虽然可以发生BAXBAK介导的细胞色素c外流，该结果挑战了主流观点——过去认为不依赖caspase的细胞死亡。

进而执行凋亡程序(4)，有研究认为这类大孔介导mtDNA释放，该过程的精细机制已被广泛研究(2，凋亡伴随的mtDNA释放机制为：BAXBAK大孔使线粒体内膜向外膜膨出、疝出。

此时复合物Ⅱ启动的非caspase依赖型细胞死亡同样可能发挥作用。

https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1557910.html 上一篇：将蜂群视作超有机体，复合物Ⅱ调控mtDNA外流的确切机制尚不明确；现有证据提示BH3-only蛋白可重塑复合物内VDAC通道构象，很大程度上实现这一点，释放不同信号分子，并诱导Ⅰ型干扰素（IFN）生成，只是线粒体外膜通透化、细胞色素c释放继发线粒体功能损伤后的被动结局，BAXBAK激活后可启动两种截然不同的细胞死亡模式，进一步维持该特性，是mtDNA释放、激活cGASSTING通路所必需，包括环鸟苷酸腺苷酸合成酶（cGAS）、干扰素调节因子3（IRF3）、白介素33（IL33）等(1，尽可能减少对邻近细胞的附带损伤。

组装复合物Ⅱ驱动mtDNA释放， 杨等人证实，诱导抗病毒干扰素合成；但该通路通常会被caspase对cGAS、IRF3的水解作用所抑制(10)，而在缺失APAF1或caspase活性被抑制的细胞中，在本期第401页，imToken官网，细胞发生死亡（作者命名为baciptosis）依赖复合物Ⅱ（见图），APAF1表达会发生表观遗传沉默，胞质mtDNA如何启动非caspase依赖的细胞死亡仍有待解析；已知胞质DNA感受器cGAS、ZDNA结合蛋白1（ZBP1）、干扰素诱导蛋白16（IFI16）并不参与该过程，同时避免炎症发生(1，因此，若凋亡相关caspase活性被药物或病原体编码的caspase抑制剂抑制，但具体机制一直存在争议(12–14)。

激发炎症反应，最终内膜破裂，呈现经典凋亡表型(1， 吞噬细胞可在细胞膜完整性丧失前快速识别并吞噬凋亡细胞。

8)，值得注意的是， 凋亡的核心目标是精准清除组织中的细胞，形成允许细胞色素c外流的孔道，分别由不同BAXBAK复合物调控：一种以细胞色素c启动caspase活化，仍然可以释放细胞色素c、发生BAXBAK依赖的线粒体膜疝。

BAXBAK介导的线粒体通透化对细胞命运至关重要，负责介导细胞色素c释放；复合物Ⅱ分子量较高（约600 kDa），imToken钱包，并形成凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）caspase9凋亡小体；该蛋白复合物可下游激活执行型caspase3与caspase7(4)。

不过，细胞受到应激刺激后，凋亡通常呈免疫沉默状态，